新形势下的新药临床试验

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一、国家SFDA对新药临床试验要求的变化

2007年10月1日，国家食品药品监督管理局正式颁布了新修订的《药品注册管理办法》，标志着我国药品监管体系的不断完善及药品审查制度的不断深入。

1、新法规鼓励创新药物。

（1）包括重新界定“新药”范围：

第六十五条　改变剂型但不改变给药途径，以及增加新的适应证的注册申请，获得批准后不发给新药证书；

（2）鼓励真正意义上的新药创制：

对符合规定的创新药物实行“特殊审批”：一方面缩短了技术审评时间：临床试验缩短10日（90日→80日）、新药生产缩短30日（150日→120日）；另一方面改变了审评方式：包括建立专用通道、审评人员早期介入、允许修改补充资料、优先审评等。

2、遏制新药研发低水平重复。

（1）第三十一条　申请新药注册，应当进行临床试验：仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验。说明：仿制药是否进行临床试验与审批结论挂钩。同时，中药改剂型被要求进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

（2）改剂型品种被严格限制：第四十七条　对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性、且与原剂型比较有明显的临床应用优势。　说明：从立题依据上否决改剂型品种，如：分散片等。　

（3）第八十三条　已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。

（4）技术审评时限延长：第一百五十条（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：160日（且可能只是一个临床批件）。

3、新法规对药物临床试验要求更加规范和严格，进一步强化了申报资料的真实性、准确性和完整性。

（1）第十六条　药品注册过程中，药品监督管理部门应当对临床试验进行现场核查、有因核查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

（2）第三十条　药物的临床试验（包括生物等效性试验）必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行《药物临床试验质量管理规范》。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。

（3）第三十五条　申请人对临床试验用药物的质量负责。第三十六条　　药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。

（4）第三十九条　申请人完成临床试验后，向SFDA提交：临床试验总结报告；统计分析报告；数据库。

（5）第五十八条　申请人完成药物临床试验获得受理通知书后，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。

说明：旨在对临床试验情况进行实地确证，对原始记录进行审查确认申报资料的真实性。

二、目前新药临床研究存在的困难及对策

在一个新药的研究开发过程中，通常70%的费用和2/3的时间用于最耗时、最繁琐的临床研究。目前国内的新药临床研究存在的困难包括：

1、研究基地资源日益紧张

（1）到目前为止经国家认证的药物临床试验机构只有300多家，而我国开展的药物临床试验数量却以每年40%的速度增长。

（2）根据现行法规，仿制药是否进行临床试验要依据药审部门审批结论，此前不需要进行临床研究的仿制药很可能必须开展临床试验，使现有紧张的可用研究基地更加紧张；

（3）国外药企近年来不断进军国内进行临床研究，纷纷在中国设立研究基地。

2、研究者热情很低

（1）现行法规要求对临床研究进行现场核查、有因核查，GCP的要求越来越严格，研究者承接项目十分谨慎；

（2）医疗纠纷不断增多，越来越紧张的医患紧张、暴力索赔（广东日发2起）事件等，使研究者趋于保守，甚至不接项目；

（3）与国外临床研究机构所得研究经费相比，我国临床研究收费水平远低于欧美，医院又扣除了大部分资金作为管理费用，研究者积极性不高；

（4）随著国外药企的涌入，研究基地承担的新药临床研究任务与日俱增，繁忙的日常工作和临床试验繁琐的记录程序使研究者不乐意花费大量的时间和精力承接新药项目。

3、受试者招募困难

（1）紧张的医患关系导致受试者对医院的信任度严重降低，受试者自我保护意识加强，而且传统固定的思维模式仍然存在，认为：“临床试验就是拿人当小白鼠”

（2）获得受试者的知情同意书越来越困难，并且受试者有权随时退出，试验中脱落的　　病例越来越多，而临床医院一般规定脱落病例也同样付100％费用，申办者只能不断增加临床经费；

（3）职业试药人出现增加了无效病例数。

4、国内制药企业缺乏专业临床研究队伍等

（1）新法规强化临床研究资料的现场核查、真实性核查、有因核查，增加了统计数据　　库递交，使临床试验过程中质量控制更为严格，但大多数国内药厂（申办者）缺乏对GCP重要性和内容的认识，没有完善规范的SOP章程，要通过药审部门的资料审查很不容易；

（2）企业在临床研究中缺乏主动性，对自己在临床研究中的责任和义务认识不够，对研究方案研究不透彻，设计不合理，对研究者过分依赖，缺乏对试验数据的监查，这些问题导致临床研究实施起来比较困难，甚至可能会葬送一个极具潜质的药物；

（3）缺乏专业监查员与研究者沟通协调。

解决上述困难的有效对策是借助第三方力量，寻找经验丰富的临床研究团队。

三、企业如何借助CRO公司更好的完成新药临床研究

1、CRO的定义与分类

我国GCP中对CRO的定义是――一种学术性或商业性的科学机构。

第一类：跨国CRO公司在中国的分支机构，主要为国外制药企业服务，对中国的政策法规和中国市场不熟悉；

第二类：合资型CRO公司，这样的公司目前在中国不超过10家，服务价格昂贵，服务的国际化程度比较高；

第三类：本土CRO公司，多集中于专业化的临床研究服务，目前大约有200家，其中比较活跃、有一定规模和资金支持的正规CRO公司不到20家。广州博济是其中的领军企业。

2、为什么选择与CRO合作

（1）CRO是一支专业化的临床研究队伍，拥有雄厚的医药学和统计学背景、丰富的临床实践经验、对相关行政管理部门（如SFDA）颁布的相关法律、法规有深入细致的研究；

（2）拥有丰富的公共交际网络和研究资源，对国家批准的新药临床试验基地和研究者了如指掌，与研究基地建立了良好的合作关系，可有效组织试验的实施；

（3）CRO公司拥有自己的统计部门和监查部门，熟练掌握各自领域疾病最新进展和治疗原则及各领域项目的监查难点。这些部门的有序运作不仅减轻医院研究者的工作量、提高研究者的依从性，而且呈报的总结资料严谨、规范，获得药审部门审核的通过率也相应提高；

（4）具备一定规模的CRO公司拥有受试者招募体系和受试者资料库，能快速召集合格的受试者入组。

（5）企业选择CRO组织临床研究和企业自己组织的费用基本相同甚至更多，但CRO完成临床试验的时间可以缩短1/3～1/4。

四、如何成功选择CRO

       本土制药企业考察和选择CRO的标准除了CRO各职能部门的专业化能力、人员规模和稳定性、健全的网络体系外，最重要的一点是CRO企业内部能保证临床试验品质的质量控制体系。以博济为例，公司建立了以下三大质量控制体系：

1、内部流程质量控制。建立了《临床试验项目技术管理标准操作规程》和《临床试验项目技术管理工作记录》，规定一个项目从正式立项直到最后将总结报告移交给申办者的一套标准操作规程（SOP）。

2、医院研究过程质量控制。博济根据实践经验完善了一个项目从开始试验到完成总结报告需要保存的文件共108份，建立了文件管理体系。

3、最终研究成果的质量控制。博济对项目最终研究成果的质量控制通过QC委员会模拟SFDA审评中心对项目的审评，达到QC要求的项目最终提交给客户。

一套规范、系统、行之有效的质量控制体系绝非一朝一夕能够完成，需要数十年的经验累积，通过从实践中不断的总结、修改、提高、完善！